干細(xì)胞通過鼻內(nèi)給藥治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究進(jìn)展

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病，如腦血管疾病、阿爾茨海默?。ˋD）和帕金森病（PD），主要涉及神經(jīng)細(xì)胞的損傷、變性和丟失。

干細(xì)胞是一類具有自我更新和多能潛能的細(xì)胞，在替代受損神經(jīng)細(xì)胞和改善神經(jīng)功能方面表現(xiàn)出巨大潛力。干細(xì)胞療法在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有廣闊的臨床前景，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

血腦屏障 (BBB) 是大多數(shù)藥物通過傳統(tǒng)治療途徑（如靜脈注射）輸送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙，降低了大多數(shù)藥物的治療效果。開發(fā)可以繞過BBB的化合物始終是藥物開發(fā)的挑戰(zhàn)。干細(xì)胞移植在PD和AD等多種疾病中具有治療潛力。

然而，大腦中的干細(xì)胞治療總是需要侵入性方法，例如立體定向或鞘內(nèi)注射。侵入性方法限制了干細(xì)胞移植在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用。許多研究觀察到，鼻內(nèi)應(yīng)用 (INA) 可以繞過BBB，并能夠?qū)⑿》肿游镔|(zhì)和大分子蛋白質(zhì)輸送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。而且，與立體定向腦部注射和鞘內(nèi)注射相比，INA的侵入性更小，可以重復(fù)進(jìn)行。

鼻內(nèi)應(yīng)用（INA）給藥進(jìn)入大腦的途徑

自1989年以來，F(xiàn)rey證明了從鼻子到大腦的路徑的存在，并為INA開啟了一個(gè)新時(shí)代。在INA中，物質(zhì)沉積在鼻腔的上皮細(xì)胞層中，并通過沿嗅覺或三叉神經(jīng)遷移或通過腦脊液循環(huán)直接到達(dá)腦實(shí)質(zhì)。一旦物質(zhì)到達(dá)它們的特定位置，它們就可以通過細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞旁運(yùn)輸途徑被運(yùn)輸?shù)街袠猩窠?jīng)系統(tǒng)（圖1）。

INA可能的物質(zhì)進(jìn)入大腦的途徑（以嚙齒動(dòng)物為例）。嚙齒類動(dòng)物鼻腔內(nèi)注射后，藥物或細(xì)胞通過細(xì)胞內(nèi)和/或細(xì)胞旁途徑轉(zhuǎn)運(yùn)，通過嗅覺上皮沿嗅覺神經(jīng)到達(dá)嗅球，或通過呼吸上皮到達(dá)嗅覺沿著三叉神經(jīng)的眼支或上頜支的球莖/腦干。到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，藥物或細(xì)胞通過腦脊液和/或血管周圍空間進(jìn)一步分布在大腦中

經(jīng)鼻內(nèi)途徑給藥的干細(xì)胞類型

神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC)：NSC具有分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)的能力，因此在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有優(yōu)勢(shì)。

間充質(zhì)干細(xì)胞：間充質(zhì)干細(xì)胞是來自各種來源的成體干細(xì)胞，包括骨髓、脂肪、臍帶和臍帶血。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）含有表達(dá)神經(jīng)干細(xì)胞標(biāo)志物巢蛋白的亞群，可分化成功能完整的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)組織再生。

iPSC：iPSC是一種特殊類型的干細(xì)胞，由體細(xì)胞改造而成，其特性類似于胚胎的內(nèi)部質(zhì)量細(xì)胞。該技術(shù)由日本科學(xué)家山中于2006年首次提出。從自體iPSCs中誘導(dǎo)NSCs或其他神經(jīng)細(xì)胞降低了iPSCs的免疫原性，從而降低了移植后的免疫排斥反應(yīng)，并解決了移植NSCs的倫理問題。

干細(xì)胞鼻內(nèi)應(yīng)用給藥治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的優(yōu)勢(shì)

在幾種情況下，INA提供優(yōu)于靜脈內(nèi)或其他給藥途徑的優(yōu)勢(shì)：

1、對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳遞程度較高；

2、避免首過代謝；

3、無創(chuàng)、給藥方便，必要時(shí)可重復(fù)給藥；

4、由于其他健康器官不暴露于治療化合物，因此可以將其不利影響降至最低。這些特性使靜脈給藥成為治療具有多個(gè)病理區(qū)域的長期神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ鏏D和PD）的主要策略之一。

干細(xì)胞鼻內(nèi)應(yīng)用給藥治療神經(jīng)退行性疾病的臨床應(yīng)用案例

神經(jīng)退行性疾?。?/span>常見的神經(jīng)退行性疾病包括PD、AD、亨廷頓氏病和肌萎縮側(cè)索硬化癥，其特征是大腦和/或脊髓中的神經(jīng)元變性和喪失。在神經(jīng)退行性疾病的治療中，干細(xì)胞可以替代退行性細(xì)胞或通過轉(zhuǎn)移神經(jīng)營養(yǎng)因子來保護(hù)細(xì)胞，這些因子在臨床前研究和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出治療潛力。

帕金森（PD）

PD的病理特征是黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的丟失和路易體的形成。目前對(duì)PD的治療主要依靠藥物治療和輔助手術(shù)治療，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的癥狀減弱。對(duì)PD其他治療方法的探索已顯示出可喜的結(jié)果，例如干細(xì)胞療法、使用抗體的免疫和炎癥療法以及基因療法。干細(xì)胞移植可防止PD患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的損失。主要的移植方法是通過立體定向注射將細(xì)胞直接注射到腦實(shí)質(zhì)。因此，無創(chuàng)INA引起了廣泛關(guān)注。

表1列舉了近年在嚙齒動(dòng)物模型中鼻內(nèi)干細(xì)胞治療PD的研究。

阿爾茲海默癥（AD）

是最常見的神經(jīng)退行性疾病，其病理學(xué)特征是由淀粉樣蛋白-β (Aβ) 和由過度磷酸化tau組成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成的淀粉樣蛋白斑塊的積累。在AD患者的大腦中觀察到受損的突觸可塑性和神經(jīng)變性。外源性干細(xì)胞在故障神經(jīng)元回路的重建和再生中發(fā)揮重要作用。

2015年，Mita等人。發(fā)現(xiàn)經(jīng)鼻內(nèi)注射人脫落乳牙干細(xì)胞（SHED-CM）無血清條件培養(yǎng)基后，AD模型小鼠的認(rèn)知功能得到改善。鼻內(nèi)注射MSCs的可溶性分子或外泌體可改善AD小鼠的炎癥并降低Aβ。

表2總結(jié)了干細(xì)胞INA治療AD模型小鼠的近期研究。MSCs鼻內(nèi)注射可改善亨廷頓病的異常多巴胺系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)。

腦血管疾病

干細(xì)胞治療在腦血管疾病的預(yù)后和功能修復(fù)方面也有優(yōu)勢(shì)，尤其是在一些缺血性血管疾病方面。在體內(nèi)，外周血管內(nèi)皮祖細(xì)胞可以修復(fù)受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管再生。

2012年，魏等人研究了缺血性中風(fēng)小鼠模型中BM-MSCs的鼻內(nèi)移植。干細(xì)胞在給藥后1.5小時(shí)到達(dá)缺血皮層并沉積在血管外。移植的干細(xì)胞歸巢于梗塞區(qū)域，保護(hù)其中的細(xì)胞。鼻MSCs的條件培養(yǎng)基還可以改善大腦中動(dòng)脈閉塞MCAO模型大鼠的癥狀并增強(qiáng)血管重塑。干細(xì)胞的INA還在蛛網(wǎng)膜下腔出血或新生兒腦損傷的模型嚙齒動(dòng)物中發(fā)揮治療作用。

結(jié)論：總結(jié)與展望

INA具有無創(chuàng)性、實(shí)用性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。它促進(jìn)各種藥物分子和干細(xì)胞繞過血腦屏障到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，為干細(xì)胞治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了一種無創(chuàng)有效的方法。然而，與小分子物質(zhì)不同，干細(xì)胞的經(jīng)鼻轉(zhuǎn)運(yùn)途徑仍不清楚。未來的研究需要優(yōu)化方法以提高干細(xì)胞鼻內(nèi)移植的遞送和治療效率以及安全性。

從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到臨床試驗(yàn)的轉(zhuǎn)化還有很多問題需要考慮（表3）。