量身定制，選擇合適的干細(xì)胞移植方案可影響治療股骨頭壞死的效果

股骨頭壞死 (ONFH) 是一種難治性疾病，其特征是軟骨下微循環(huán)受損、骨壞死和微骨折堆積而沒(méi)有持續(xù)重塑。ONFH是一個(gè)全球性問(wèn)題，估計(jì)美國(guó)每年有20,000至30,000名新患者被診斷為骨壞死；此外，在中國(guó)15歲及以上的普通人群中，每年診斷出812萬(wàn)例非創(chuàng)傷性O(shè)NFH病例。

股骨頭壞死致病因素：大體上分為創(chuàng)傷性和非創(chuàng)傷性，前者主要包括股骨頸骨折、髖關(guān)節(jié)脫位等，后者主要包括長(zhǎng)期大劑量運(yùn)用糖皮質(zhì)激素、酗酒、鏈狀細(xì)胞貧血、自身免疫性疾病等。其中，長(zhǎng)期大劑量運(yùn)用糖皮質(zhì)激素是股骨頭壞死的主要致病因素，約占50%以上。

多數(shù)患者在早中期沒(méi)有采取積極措施，導(dǎo)致病情發(fā)展至末期，難以治療。3-4年內(nèi)可能出現(xiàn)股骨頭塌陷或骨關(guān)節(jié)炎，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的疼痛感和運(yùn)動(dòng)功能喪失，80％患者需全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。

盡管全髖關(guān)節(jié)置換術(shù) (THA) 可以為髖關(guān)節(jié)功能障礙患者提供令人滿意的臨床結(jié)果，但外科醫(yī)生面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)是ONFH主要發(fā)生在30至40歲的患者中。對(duì)于這些年輕和活躍的患者，THA的結(jié)果并不理想，主要是由于假體的壽命和耐用性有限。

因此，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注旨在保護(hù)原生發(fā)音的ONFH早期干預(yù)。已經(jīng)報(bào)道了各種各樣的關(guān)節(jié)保留方法，包括藥物或物理治療和外科技術(shù)，從核心減壓 (CD) 到各種血管化和非血管化骨移植手術(shù)。然而，這些研究的結(jié)果各不相同。因此，旨在確定更好治療方法的研究正在進(jìn)行中。

干細(xì)胞移植技術(shù)在治療股骨頭壞死中具有重要作用

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞療法能有效地改善股骨頭壞死的血供問(wèn)題，利用其分化潛能促進(jìn)骨細(xì)胞的修復(fù)，能有效延緩股骨頭壞死的速度。目前, 已有大量有關(guān)股骨頭壞死與干細(xì)胞移植的相關(guān)報(bào)道, 提示干細(xì)胞在股骨頭壞死的發(fā)病及治療中具有重要作用。

自1993年首次描述注射自體MSCs聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)CD治療股骨頭壞死并于2002年報(bào)告第一個(gè)中期結(jié)果以來(lái)，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注這種方法；隨著技術(shù)和概念的發(fā)展，干細(xì)胞療法已被證明是治療股骨頭壞死的一種有前途的方法。

干細(xì)胞移植治療股骨頭壞死的臨床應(yīng)用案例

近年來(lái)越來(lái)越多的臨床研究評(píng)估了干細(xì)胞對(duì)ONFH的治療作用。具有高水平證據(jù)（I級(jí)和II級(jí)）的研究如表1所示。

大多數(shù)作者證明了積極的臨床結(jié)果，包括減輕疼痛、改善功能和運(yùn)動(dòng)、延遲進(jìn)展或避免THA。

然而，一些研究人員對(duì)這種方法持保留態(tài)度。佩克等人。據(jù)報(bào)道，與單獨(dú)使用CD的短期效果相比，額外注射濃縮骨髓抽吸物沒(méi)有顯著益處（證據(jù)水平：I）。此外，幾項(xiàng)回顧性比較研究（證據(jù)級(jí)別：III）得出的結(jié)論與Pepke報(bào)告的結(jié)論相似。

最近的一項(xiàng)薈萃分析表明，將自體MSCs植入CD軌道，特別是在ONFH的早期（塌陷前）階段，可以提高股骨頭的存活率并減少髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的需要。

另一項(xiàng)薈萃分析（包括八項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）也表明，與單獨(dú)使用CD相比，CD與再生技術(shù)的結(jié)合隨著時(shí)間的推移可顯著提高生存率。

目前影響干細(xì)胞移植治療股骨頭壞死效果的關(guān)鍵因素

1、患者選擇

大量研究證實(shí)，治療結(jié)果與患者狀況有關(guān)。最重要的因素可能是ONFH的階段。

馬等人報(bào)道ONFH的階段可能會(huì)影響干細(xì)胞治療的結(jié)果。豪澤爾等人據(jù)報(bào)道，CD后植入骨髓抽吸濃縮物 (BMAC) 并未對(duì)III期ONFH的演變產(chǎn)生任何改善。因此，III期和IV期病例可能容易出現(xiàn)不良結(jié)局，早期（I期或II期）患者應(yīng)該是更合適的選擇。此外，森等人報(bào)道創(chuàng)傷后髖關(guān)節(jié)骨壞死患者的預(yù)后優(yōu)于非創(chuàng)傷性髖關(guān)節(jié)患者，這表明病因是影響臨床結(jié)果的另一個(gè)因素。

Houdek等人建議低改良Kerboul等級(jí)的患者可能會(huì)取得更好的結(jié)果。似乎ONFH的階段、大小、形態(tài)甚至病因可能是與治療結(jié)果相關(guān)的重要因素。因此，為了獲得更好的結(jié)果，選擇合適的案例至關(guān)重要。

2、細(xì)胞類型選擇

各種類型的間充質(zhì)干細(xì)胞已被用于治療ONFH，包括骨髓來(lái)源的MSCs（BMMSCs）、脂肪來(lái)源的MSCs（ADMSCs）、同種異體人臍帶來(lái)源的MSCs（hUCMSCs）和外周血MSCs（PBMSCs）。在來(lái)自不同組織的各種MSCs中，BMMSCs是最常用的類型。

拉斯托吉等人將分離的單核細(xì)胞與未經(jīng)處理的骨髓注射進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩組的髖關(guān)節(jié)功能都有相當(dāng)大的改善，如哈里斯髖關(guān)節(jié)評(píng)分所測(cè)量的那樣。處理后的分離單核細(xì)胞組病灶縮小，未處理骨髓注射組30髖中有3髖需要全髖置換。似乎更有效的程序比未處理的骨髓注射治療ONFH的結(jié)果更好。

除了BMMSCs，ADMSCs是ONFH患者細(xì)胞治療的另一種選擇。這種獲取MSCs的方法不僅成本更低，而且與用于骨髓采集的方法相比，侵入性和痛苦也更小。

一項(xiàng)體外研究表明，脂肪來(lái)源的MSCs可能比骨髓來(lái)源的MSCs提供更強(qiáng)勁的生長(zhǎng)速率和骨分化潛能。由于脂肪來(lái)源的MSC更豐富并為此目的顯示出優(yōu)越的功能表型，因此脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞被證明是一種更有效的治療方法。

蔡等人評(píng)估了自體BMMSCs和同種異體UCMSCs聯(lián)合移植治療ONFH的效果，并在移植后12個(gè)月觀察到?jīng)]有嚴(yán)重不良反應(yīng)的治療效果。

陳等人分析異基因hUCMSCs移植治療ONFH的臨床效果，隨訪3年取得明顯效果，無(wú)明顯副作用。

3、移植細(xì)胞數(shù)量

根據(jù)目前報(bào)道的研究，大多數(shù)研究中使用的細(xì)胞數(shù)量范圍從106到109，最常用的數(shù)量是108個(gè)細(xì)胞。因此，根據(jù)目前的數(shù)據(jù)，注入106到109個(gè)細(xì)胞可能是合理的。但是，仍然需要研究最佳數(shù)量。

4、移植途徑

除了在股骨頭壞死區(qū)局部應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞外，一些研究還通過(guò)動(dòng)脈注射應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞。蔡等人通過(guò)數(shù)字減影血管造影將MSCs移植到旋股內(nèi)側(cè)動(dòng)脈、旋股外側(cè)動(dòng)脈或閉孔動(dòng)脈中，觀察到對(duì)股骨頭缺血性壞死（ANFH）的治療效果，沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

毛等人報(bào)道了PBMSCs的動(dòng)脈內(nèi)輸注，發(fā)現(xiàn)這種方法可以提高ONFH治療期間生物力學(xué)支持的功效。這兩項(xiàng)研究表明，動(dòng)脈內(nèi)輸注可能是另一種治療ONFH的有效方法。

5、輸送技術(shù)和聯(lián)合治療

最近的研究報(bào)告了各種細(xì)胞遞送技術(shù)，這些技術(shù)通常與CD結(jié)合使用。

除了在股骨頭壞死區(qū)局部應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞外，一些研究還通過(guò)動(dòng)脈注射應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞。蔡等人。通過(guò)數(shù)字減影血管造影將MSCs移植到旋股內(nèi)側(cè)動(dòng)脈、旋股外側(cè)動(dòng)脈或閉孔動(dòng)脈中，觀察到對(duì)股骨頭缺血性壞死（ANFH）的治療效果，沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

毛等人。報(bào)道了PBMSCs的動(dòng)脈內(nèi)輸注，發(fā)現(xiàn)這種方法可以提高ONFH治療期間生物力學(xué)支持的功效。這兩項(xiàng)研究表明，動(dòng)脈內(nèi)輸注可能是另一種治療ONFH的有效方法。

6、安全

細(xì)胞療法的主要問(wèn)題之一是安全性。在回顧了目前使用干細(xì)胞治療ONFH的研究后，我們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)研究報(bào)告沒(méi)有觀察到嚴(yán)重的并發(fā)癥。只有少數(shù)研究報(bào)告患者有并發(fā)癥，如潮紅、輕度頭痛和發(fā)燒。因此，從目前的研究來(lái)看，應(yīng)用干細(xì)胞治療ONFH似乎是相對(duì)安全的。然而，仍需要更多的研究和長(zhǎng)期隨訪來(lái)進(jìn)一步證實(shí)這一結(jié)論。

結(jié)論：在過(guò)去十年中，廣泛的研究活動(dòng)探索了間充質(zhì)干細(xì)胞治療的潛力，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用中顯示出有希望的結(jié)果。根據(jù)目前可用的數(shù)據(jù)，注射 10 6至 10 9細(xì)胞可能是合理的。進(jìn)一步的臨床應(yīng)用應(yīng)了解適當(dāng)?shù)幕颊哌x擇程序、最佳干細(xì)胞選擇方案和理想的注射次數(shù)，以獲得更好的結(jié)果。