干細(xì)胞移植治療22例2型糖尿病患者療效和安全性初步評(píng)價(jià)

發(fā)表時(shí)間：2022-07-01 21:33

2型糖尿病 (T2DM) 是一種由營養(yǎng)過剩和活動(dòng)不足引起的胰島素抵抗和β細(xì)胞損傷引起的代謝應(yīng)激。持續(xù)的高血糖導(dǎo)致微血管和大血管并發(fā)癥。對(duì)于患者來說，維持接近正常的血糖水平以降低糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)非常重要。因此，探索最佳血糖控制或β細(xì)胞替代的新策略勢(shì)在必行。

糖尿病的概念

雖然飲食控制、體育鍛煉和口服降糖藥均能有效降低高血糖，但很多患者僅靠這些選擇很難達(dá)到良好的血糖控制，最終大部分患者將需要胰島素治療。然而，胰島素治療會(huì)對(duì)患者的日常生活產(chǎn)生負(fù)面影響，并且經(jīng)常與低血糖發(fā)作有關(guān)。因此，探索最佳血糖控制或β細(xì)胞替代的新策略勢(shì)在必行。

XYLi及其同事設(shè)計(jì)了一項(xiàng)使用人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞 (hUCB-MSC) 治療2型糖尿病患者足部疾病的臨床研究，并表明hUCB-MSC移植后血糖水平和所需胰島素劑量降低伴隨著糖尿病患者臨床特征的改善。然而，逆轉(zhuǎn)高血糖的確切機(jī)制仍然未知。已經(jīng)在胰島素敏感組織和胰島中證明了一種慢性炎癥過程，這會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗和β細(xì)胞破壞。

近年來，多項(xiàng)動(dòng)物研究和臨床試驗(yàn)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）移植可以改善血糖控制和β細(xì)胞功能。

間充質(zhì)干細(xì)胞在治療心肌梗死、肺損傷、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種疾病中表現(xiàn)出抗炎作用。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞在移植物抗宿主病和自身免疫性疾病的治療中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，沃頓氏凝膠間充質(zhì)干細(xì)胞 (WJ-MSC) 移植可能是2型糖尿病的一種治療選擇，其機(jī)制可能涉及炎癥和免疫調(diào)節(jié)的改善。

間充質(zhì)干細(xì)胞

基于這些觀察，研究人員啟動(dòng)了一項(xiàng)前瞻性I/II 期研究，該研究使用WJ-MSCs治療T2DM患者。在本報(bào)告中，我們探討了干細(xì)胞移植在T2DM患者中的療效和安全性，并在治療后隨訪12個(gè)月。

臨床研究

方法：招募了23名患者（16名男性和7名女性）；1名男性患者因不明原因退出研究。患者的平均 (±SD) 年齡為52.9±10.5歲，平均病程為8.7±4.3年。他們的基線人口統(tǒng)計(jì)和生化參數(shù)總結(jié)在表1中。

表1患者的基線特征

納入的22例患者中，17例接受了外源性胰島素輸注，平均劑量為0.49±0.22IU/kg/day，最大劑量為1.2 IU/kg/day；這17名患者中有7人同時(shí)接受了口服降糖藥。其他患者僅接受口服降糖藥（二甲雙胍或阿卡波糖）。所有患者均在我院接受了WJ-MSC移植?；颊叱Ｒ?guī)糖尿病治療外未接受其他治療，在住院和隨訪期間保持正常飲食和生活習(xí)慣。所有患者均隨訪12個(gè)月。

主要觀察指標(biāo)：糖化血紅蛋白和C肽水平的變化，次要終點(diǎn)包括胰島素劑量、空腹血糖 (FBG)、餐后血糖 (PBG)。

糖化血紅蛋白：糖化血紅蛋白水平在移植后呈進(jìn)行性下降，治療后3個(gè)月降幅最大（基線8.20±1.69%；1個(gè)月7.08±1.09%；3個(gè)月6.89±0.90%）和3個(gè)月與基線相比），并且在6個(gè)月的隨訪中穩(wěn)定在6.91±0.96%（p<0.01）和在12個(gè)月的隨訪中穩(wěn)定在7.0±0.60%（圖1A），表明干細(xì)胞治療的持久效果。

圖1 在12個(gè)月的研究期間糖化血紅蛋白、空腹血糖和餐后2小時(shí)血糖水平的變化

圖1

在12個(gè)月的研究期間

糖化血紅蛋白、空腹血糖和餐后2小時(shí)血糖水平的變化

A：基線和1、3、6和12個(gè)月之間糖化血紅蛋白水平的變化

B：在基線和1、3、6和12個(gè)月之間空腹血糖和餐后2小時(shí)血糖水平的變化

血糖：空腹血糖水平在干預(yù)后不同時(shí)間呈下降趨勢(shì)，治療后6個(gè)月降幅最大（基線7.53±2.67mmol/L；6個(gè)月7.12±1.81mmol/L；6個(gè)月P<0.05）基線），并在12個(gè)月的隨訪中穩(wěn)定在7.18±1.8mmol/L（P<0.05）。

餐后2h口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）顯示干細(xì)胞移植后1個(gè)月降幅最大，隨后在隨訪期間的不同時(shí)間點(diǎn)緩慢回升。（基線14.96±4.54mmol/L；1個(gè)月，11.43±3.32mmol/L；3個(gè)月，12.19±4.24mmol/L；6個(gè)月12.31±3.67mmol/L；和12個(gè)月，12.25±3.83mmol/L；1、3、6 個(gè)月和12個(gè)月時(shí)P<0.05-月隨訪與基線相比）（圖1B)。

C肽水平：空腹血清C肽水平在第1個(gè)月開始下降，然后逐漸升高，直到第6個(gè)月達(dá)到峰值，第12個(gè)月再次略有下降（基線1.29±0.83ng/mL；1個(gè)月，1.03±0.93ng/mL；3個(gè)月，1.49±0.94ng/mL；6個(gè)月，1.95±1.3ng/mL；12個(gè)月，1.86±1.0ng/mL；與6個(gè)月和12個(gè)月的隨訪相比，P<0.05基線）（圖2A）。

圖2 12個(gè)月研究期間C肽水平和β細(xì)胞分泌功能的變化

圖2

12個(gè)月研究期間C肽水平和β細(xì)胞分泌功能的變化。

A：基線和1、3、6和12個(gè)月之間空腹C肽水平和OGTT餐后2小時(shí)C肽水平的變化

B：用HOMA-2B評(píng)估β細(xì)胞分泌功能

β細(xì)胞功能：12/22名患者的空腹血糖和C肽值在模型 (HOMA) 范圍內(nèi)。HOMA-2B從基線時(shí)的65.99±23.49%顯著增加至6個(gè)月隨訪時(shí)的98.86±43.91%（P<0.05）和12個(gè)月隨訪時(shí)的86.0±37.1%（圖2B），而在1個(gè)月和3個(gè)月的隨訪中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

胰島素需求和口服降糖藥：在干細(xì)胞輸注后，17名接受胰島素治療的患者的胰島素需求逐漸減少（0.49±0.22IU/kg/天；1個(gè)月，0.34±0.20IU/kg/天；3個(gè)月，0.27±0.25IU/kg/天；6個(gè)月，0.20±0.17IU/kg/天；12個(gè)月0.23±0.19IU/kg/天；P<0.05在1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月的隨訪與基線相比上升）（圖3）。

圖3 每日胰島素需求量隨時(shí)間的變化該圖顯示了T2DM患者在干細(xì)胞移植后1、3、6 和 12 個(gè)月的胰島素需求

圖3

每日胰島素需求量隨時(shí)間的變化

該圖顯示了T2DM患者在干細(xì)胞移植后1、3、6 和 12 個(gè)月的胰島素需求

最后一次隨訪?？偣灿?7名患者中的5名 (29%) 患者的胰島素需求減少了≥50%，總共，接受口服抗糖尿病藥物治療的五名患者中有一名在治療三個(gè)月后完全戒除，無需重復(fù)使用，僅通過飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)即可很好地控制血糖。停藥時(shí)間為9個(gè)月，直至最后一次隨訪。其余四名患者的口服藥物需求減少了>50%。