干細(xì)胞治療腦梗死的應(yīng)用和安全性的研究進(jìn)展

近40年來(lái)，腦卒中在發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率日益增高，其中腦梗死占80%～85%。急性腦梗死可致 缺血部位供血量急劇減少，導(dǎo)致神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞等壞死，隨后產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，血腦屏障破壞，炎性介質(zhì)浸潤(rùn)，造成不可逆損傷。

靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑 （rtPA） 是目前公認(rèn)唯一可用于治療缺血性腦卒中的方法，但它具有嚴(yán)格的時(shí)間窗 限制，也不能刺激神經(jīng)修復(fù)和再生。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明， 腦缺血缺氧可刺激內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞增殖，并向缺血損傷遷移分化，進(jìn)行神經(jīng)修復(fù)，但這種自發(fā)修復(fù) 作用非常有限。因此如能應(yīng)用外源性干細(xì)胞植入治療腦梗死，有可能獲得更好的療效。

促進(jìn)神經(jīng)再生：實(shí)驗(yàn)證明干細(xì)胞移植治療可改善腦梗死小鼠的神經(jīng)功能，主要是通過(guò)減少神經(jīng)變性、抑制膠質(zhì)瘢痕形成、促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)再生、穩(wěn)定血腦屏障等來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

Hassani等發(fā)現(xiàn)正常情況下內(nèi)源性神經(jīng)元可少量再生，腦梗死使這一作用有所增強(qiáng)，移植神經(jīng)干細(xì)胞可使這種增殖活動(dòng)持續(xù)增強(qiáng)。移植的干細(xì)胞還可適應(yīng)梗死后微環(huán)境，分泌多種組織營(yíng)養(yǎng)因子、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，促進(jìn)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。干細(xì)胞移植可提高腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等的濃度，促進(jìn)組織重塑和功能恢復(fù)。

抑制炎癥反應(yīng)：Bacigaluppi等證明，神經(jīng)干細(xì)胞可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)來(lái)減少遲發(fā)性神經(jīng)元變性。干細(xì)胞分泌的神經(jīng)因子也可調(diào)節(jié)梗死后炎癥反應(yīng)。利用干細(xì)胞移植來(lái)治療腦梗死，有可能促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)再生、腦組織自身修復(fù)。

其他作用：Fischbach等研究表明，移植的干細(xì)胞可通過(guò)感知不同的微環(huán)境信號(hào)、向特定損傷部位遷移、整合輸入信號(hào)、執(zhí)行復(fù)雜反應(yīng)來(lái)保護(hù)并重塑受損的腦組織。

Weick等研究表明人類胚胎干細(xì)胞衍生的神經(jīng)元有助于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的信息處理，進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成，這是通過(guò)接收突觸后電信號(hào)并整合突觸功能來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

移植時(shí)間、移植方式途徑的確定

移植時(shí)間研究顯示，腦梗死后24h干細(xì)胞治療比1h后治療更有利于改善大鼠的神經(jīng)功能，減少梗死面積。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，腦梗死非急性期進(jìn)行細(xì)胞移植也可起到促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)、改善神經(jīng)功能 作用，并且這一作用可持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。 移植時(shí)間不同，移植細(xì)胞所起的作用也不同。

Darsalia等發(fā)現(xiàn)，梗死后48h移植較6周后移植細(xì)胞的生存率增高，但延遲移植不影響細(xì)胞的遷移、分化及增殖，后者生存率的下降可能與梗死后期體內(nèi)炎癥反應(yīng)有關(guān)。

Rosenblum等于大鼠腦梗死后不同時(shí)期采用動(dòng)脈移植細(xì)胞療法治療，發(fā)現(xiàn)梗死后3d治療細(xì)胞遷移效果最佳，早期移植細(xì)胞多分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞，而晚期移植細(xì)胞大多分化為神經(jīng)元。早期治療主要是促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)，非急性期治療可提高內(nèi)源性修復(fù)，促進(jìn)血管和神經(jīng)發(fā)生。

移植方法：研究較多的移植方法包括局部注射、血管內(nèi)注射及鼻內(nèi)注射。

局部注射有利于干細(xì)胞大量聚集，分泌大量生長(zhǎng)因子，但 需考慮侵入性操作的安全性及副作用，最近的研究證明其有效性也值得懷疑。

血管內(nèi)注射不但容易給藥、微創(chuàng)，而且可使干細(xì)胞廣泛分布，因而可廣泛分泌神經(jīng)保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)因子，但通過(guò)這種方式進(jìn)入腦內(nèi)的細(xì)胞少，產(chǎn)生直接作用的細(xì)胞數(shù)量有限，另外血管內(nèi)細(xì)胞聚集可產(chǎn)生栓塞，還可使腦血流量減少導(dǎo)致小卒中。微導(dǎo)管注射法旨在解決這些問(wèn)題， 它在小樣本量試驗(yàn)中被證明治療腦梗死是有效且安全的。

鼻內(nèi)移植為近年來(lái)新興的移植方式， 它避免了侵入性操作和血管內(nèi)移植的弊端，可使移植細(xì)胞穿過(guò)篩板遷移至整個(gè)前腦，雖然其具體作用機(jī)制仍未闡明，但現(xiàn)已證明鼻內(nèi)移植干細(xì)胞對(duì)腦梗死治療是有效的，具有很好的應(yīng)用前景。

干細(xì)胞治療目前大多處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。Feng等使用獼猴驗(yàn)證顱內(nèi)注射干細(xì)胞治療腦梗死的安全性，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可產(chǎn)生炎癥反應(yīng)及局部組織壞死，但隨時(shí)間的推移，損害逐漸自行修復(fù)。

Qiao等對(duì)8位接受干細(xì)胞移植治療腦梗死的患者進(jìn)行了2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)移植2～24h內(nèi)可出現(xiàn)低熱頭暈反應(yīng)，但無(wú)需治療，2～4d可自行恢復(fù)，更重要的是2年內(nèi)這8位患者均未發(fā)生腫瘤。

Banerjee等采用自體干細(xì)胞動(dòng)脈注射治療5例腦梗死患者，治療后所有患者均未出現(xiàn)治療相關(guān)的不良反應(yīng)，且患者神經(jīng)功能改善，病灶體積縮小。

Prasad等使用靜脈注射骨髓干細(xì)胞治療腦梗死，發(fā)現(xiàn)治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)事件發(fā)生率無(wú)明顯差異。目前研究顯示，干細(xì)胞治療腦梗死的安全性值得肯定。

干細(xì)胞移植為治療腦梗死的治療提供了新的思路。移植的干細(xì)胞的能促進(jìn)神經(jīng)再生、分泌生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，改善微環(huán)境，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)和腦組織重塑，具有很好的應(yīng)用前景。