阿爾茨海默病(AD)是一個(gè)多病因的神經(jīng)退行性疾病，炎癥與氧化應(yīng)激，代謝障礙，鈣離子通道受損，線粒體障礙，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NT)缺乏等都與AD的發(fā)生密切相關(guān)，這些病因?qū)е铝薃D的治療缺乏特異性。

目前臨床上AD的治療如藥物治療、基因治療、 康復(fù)訓(xùn)練等只能改善癥狀，并不能阻止疾病的進(jìn)展。

近年來(lái)，神經(jīng)再生理論的發(fā)展和干細(xì)胞體外分離及培養(yǎng)的成功，為神經(jīng)退行性疾病的治療提供了 一個(gè)嶄新的視野，尤其是神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)在AD的治療上發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。細(xì)胞移植治療可以從根本上解決AD神經(jīng)細(xì)胞丟失的問題。

神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）

NSCs主要來(lái)自胚胎或胎兒神經(jīng)組織，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)成年哺乳動(dòng)物大腦中也存在大量 NSCs。 NSCs具有很強(qiáng)的自我更新及多向分化潛能，能夠分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞。近二十年來(lái)，NSCs成功的體外培養(yǎng)為神經(jīng)退行性疾病的細(xì) 胞治療帶來(lái)了希望。

研究表明，神經(jīng)發(fā)生的損害能夠引起嚙齒動(dòng)物學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能障礙。但是在 AD腦內(nèi)，神經(jīng)發(fā)生是增加還是減少仍飽受爭(zhēng)議。一些研究證實(shí)，在轉(zhuǎn)基因AD模型鼠中，神經(jīng)干/ 前體細(xì)胞(NS / PCs) 的增殖和存活明顯減弱，分化能力降低，可補(bǔ)充的神經(jīng)元大量減少及凋亡增加，這種現(xiàn)象與Aβ有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，AD腦組織中Aβ沉積可中斷神經(jīng)發(fā)生，并對(duì)外源性NSCs 的存活、增殖有明顯抑制作用，Aβ對(duì)NSCs的抑制可能與鈣超載及激活胱門蛋白酶( caspases)有關(guān)。 體外研究得到了同樣的結(jié)果，Aβ42通過激活caspase信號(hào)通路促進(jìn)人NPCs凋亡。

神經(jīng)干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的機(jī)制

①、替換損傷和丟失的神經(jīng)細(xì)胞，干細(xì)胞可分化為膽堿能神經(jīng)元，與宿主整合，修復(fù)神經(jīng)通路，直接替代丟失的神經(jīng)元，是能夠治愈神經(jīng)退行性疾病的根本原因；

②、分泌營(yíng)養(yǎng)因子，干細(xì)胞可分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子如NGF、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、NT-3 等促進(jìn)細(xì)胞存活，增加突觸連接，改善認(rèn)知功能；

③、抗淀粉樣蛋白生成，干細(xì)胞移植減少Aβ水平，減輕Aβ毒性反應(yīng)，有利于移植細(xì)胞存活及認(rèn)知恢復(fù)；

④、抗炎癥反應(yīng)，干細(xì)胞移植減少促炎因子白細(xì)胞介素( IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶( iNOS) 表達(dá)， 發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；

⑤、促進(jìn)內(nèi)源性NSCs激活，外源性NSCs移植改善腦內(nèi)微環(huán)境，有利于內(nèi)源性NSCs存活并刺激其激活；

⑥、提高腦內(nèi)神經(jīng)元代謝活動(dòng)，干細(xì)胞移植增加神經(jīng)元之間連接及代謝，改善認(rèn)知功能。

基礎(chǔ)研究

Ager等將人NSCs移植到3xTg-AD模型鼠海馬中發(fā)現(xiàn)，移植的NSCs 存活、集中在海馬CA1區(qū)周圍，并廣泛遷移至胼胝體，移植6w后仍然有將近40%細(xì)胞存活。 移植的NSCs能夠分化神經(jīng)元，但分化緩慢，2w后仍有大量干細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)；AD小鼠學(xué)習(xí)記憶功能改善可能與神經(jīng)連接增強(qiáng)和神經(jīng)元代謝活動(dòng)提高有關(guān) 。

結(jié)果表明，3個(gè)月后移植的膽堿能樣神經(jīng)元在體內(nèi)近82%分化為膽堿能神經(jīng)元，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組能夠明顯改善學(xué)習(xí)記憶能力及突觸功能。移植前誘導(dǎo) 分化為膽堿能樣神經(jīng)元能夠更好地解決AD中膽堿能功能的退化。

神經(jīng)干細(xì)胞聯(lián)合神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子移植

NGF在1950年初次發(fā)現(xiàn)，之后，研究者們對(duì)NGF誘導(dǎo)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元及NGF的神經(jīng)保護(hù)作用做了大量的體外及在體實(shí)驗(yàn)研究。 體外研究表明，NGF可促進(jìn)NSCs分化為膽堿能神經(jīng)元，且不分種屬來(lái)源，并且ChAT的活性及水平呈現(xiàn)劑量依賴式提高 。

NGF 因其誘導(dǎo)NSCs分化、保護(hù)膽堿能神經(jīng)元、增加突觸功能、逆轉(zhuǎn)細(xì)胞 外 Aβ 的沉積及改善認(rèn)知的作用，在治療神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的優(yōu)越性日漸凸顯。

一項(xiàng)為期10年臨床治療從2001年3月到2011年10月，10個(gè)早期AD患者接受了NGF 基因治療，研究顯示，退化的神經(jīng)元可對(duì)NGF做出反應(yīng)，具體表現(xiàn)為軸突出芽和細(xì)胞肥大；并且相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)被激活。

NGF聯(lián)合神經(jīng)干細(xì)胞移植治療阿爾茨海默病

體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NGF- NP可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞存活、增殖和分化。 將這種納米粒聯(lián)合 NSC移植治療AD模型大鼠，結(jié)果表明，與單純NSC移植相比，聯(lián)合移植組學(xué)習(xí)記憶能力改善 更好，并且基底前腦膽堿能神經(jīng)元，海馬突觸數(shù)量明顯增加 。

臨床案例

國(guó)外學(xué)者開展了臨床Ⅰ期的實(shí)驗(yàn)，將NGF聯(lián)合神經(jīng)干細(xì)胞移植到AD患者雙側(cè)海馬和一側(cè)楔前葉(低劑量3.0×10^6個(gè)細(xì)胞和高劑量6.0×10^6個(gè)細(xì)胞),事實(shí)證明，神經(jīng)干細(xì)胞移植是安全可行的方法，9名受試者未發(fā)生干細(xì)胞相關(guān)的不良反應(yīng)，在后期兩年隨訪實(shí)驗(yàn)中，未見腦出血、腫瘤形成及其他生理生化指標(biāo)異常。

展望

近十幾年來(lái)，神經(jīng)干細(xì)胞移植治療阿爾茨海默病取得了令人歡欣鼓舞的成績(jī)，神經(jīng)干細(xì)胞療法是醫(yī)學(xué)的必然且突破性的發(fā)展，相信隨著臨床試驗(yàn)的進(jìn)展以及監(jiān)管政策逐漸完善，不僅僅是阿爾茲海默癥，還包括其他更多的神經(jīng)退行疾病，都有望通過神經(jīng)干細(xì)胞移植技術(shù)出現(xiàn)新局面！