中國(guó)，超過(guò)五分之一的人群飽受肝臟疾病的困擾，乙肝，丙肝，脂肪肝，肝硬化，肝癌，藥物性肝病等疾病都是常見(jiàn)的肝病，在這些疾病里，有一種疾病一定不能忽視，那就是肝硬化和肝癌，這兩種疾病被稱為肝病的終末階段，數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)的肝硬化患者高達(dá)700萬(wàn)人，而我國(guó)每年約33萬(wàn)人死于肝硬化和原發(fā)性肝癌。肝癌疾病負(fù)擔(dān)占全球50%以上。

圖源來(lái)源：人民政協(xié)網(wǎng)截圖

肝硬化是各種肝臟疾病的晚期階段，近年其發(fā)病率和病死率逐漸升高。肝硬化形成的主要因素包括肝炎病毒、酒精性肝炎、自身免疫性肝病等，這些因素均可導(dǎo)致正常肝細(xì)胞壞死和肝星狀細(xì)胞活化，進(jìn)而造成肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積和肝臟結(jié)構(gòu)破壞。

除肝移植外，目前仍缺乏有效的終末期肝硬化治療方法，因此在肝硬化早期階段進(jìn)行有效抗纖維化治療顯得尤為重要。

近年來(lái)，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，以干細(xì)胞移植為主的肝移植替代治療已成為最具潛力的肝硬化治療手段。干細(xì)胞是一種具有自我更新能力和多向分化潛能的細(xì)胞群,可在特定條件下分化為不同類型的細(xì)胞。

目前在肝硬化治療領(lǐng)域研究較多的是胚胎干細(xì)胞（ESCs）、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（ iPSCs）和間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs） 、造血干細(xì)胞（HSCs）。

由于干細(xì)胞在體內(nèi)可通過(guò)分化為肝細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗纖維化、抗氧化應(yīng)激和抗凋亡等途徑促進(jìn)肝損傷修復(fù)；因此，未來(lái)干細(xì)胞移植有望成為延長(zhǎng)肝硬化患者生存率的有效方法。

干細(xì)胞移植治療肝病原理

干細(xì)胞移植治療肝病的原理主要有以下幾個(gè)方面：

1）分化再生為肝細(xì)胞。干細(xì)胞在進(jìn)入人體內(nèi)能夠通過(guò)歸巢效應(yīng)，遷徙到受損的肝組織周圍，并分化再生為新的肝細(xì)胞，替代原有損傷細(xì)胞，緩解肝臟損傷，幫助肝功能修復(fù)與再生；

2）分泌多種細(xì)胞因子。干細(xì)胞具有旁分泌多種細(xì)胞因子的作用，這些細(xì)胞生長(zhǎng)因子能夠在肝損傷的環(huán)境中相互影響，表現(xiàn)出抗炎癥反應(yīng)作用，從而促進(jìn)肝細(xì)胞再生；

3） 抗纖維化。間充質(zhì)干細(xì)胞能夠通過(guò)高表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)，直接降解肝內(nèi)過(guò)量沉積的細(xì)胞外基質(zhì)，從而減輕肝纖維化；

4）免疫調(diào)節(jié)。干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)的功能，它能夠通過(guò)抑制免疫細(xì)胞來(lái)進(jìn)行肝臟內(nèi)部環(huán)境的微調(diào)節(jié)，可減輕炎癥反應(yīng)所帶來(lái)的肝臟組織損傷。

干細(xì)胞移植治療肝硬化成功率多少?

臨床研究

①胚胎干細(xì)胞（ESCs）：ESCs是早期胚胎或原始性腺中分離出來(lái)的一類細(xì)胞，具有無(wú)限增殖和分化形成各種組織細(xì)胞的潛力，在細(xì)胞替代治療方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

利用胚胎干細(xì)胞移植治療肝病也有相關(guān)研究，Tolosa等將歐洲人類胚胎干細(xì)胞系（VAL9）移植到急性肝衰竭小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)可以有效填充肝組織、恢復(fù)肝功能。

目的：觀察胚胎肝干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化的臨床療效和安全性。

方法：將48例失代償期肝硬化患者隨機(jī)分為治療組22例和對(duì)照組26例，均使用保守基礎(chǔ)治療，治療組同時(shí)使用胚胎肝干細(xì)胞移植術(shù)（采用介入方法分別1/3 注入脾臟， 2/3注入肝臟）。

治療24周后評(píng)價(jià)兩組臨床療效及child-Pugh評(píng)分情況。

結(jié)果：治療組胚胎肝干細(xì)胞對(duì)失代償期肝硬化肝功能復(fù)常顯示良好治療效應(yīng)，臨床癥狀有不同程度改善。治療組總有效率為86.4%，對(duì)照組為73%。治療組顯效率13.6%，明顯高于對(duì)照組的0%。兩組治療后child-Pugh積分均較治療前明顯下降，治療組下降幅度明顯優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表一。

兩組病例治療前后肝功能改變：治療前與治療后24周肝功能有顯著變化，兩組ALT、AST、ALB、TP、ALP、GGT復(fù)常率基本相似，詳見(jiàn)表2。

結(jié)論：胚胎肝干細(xì)胞治療失代償期肝硬化對(duì)臨床癥狀的改善和肝功能恢復(fù)有較好治療作用，治療組生活質(zhì)量明顯改善。

②誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）：iPSCs由研究者于2006年首次發(fā)現(xiàn)，是一種通過(guò)特定的介質(zhì)將成體細(xì)胞誘導(dǎo)并重新編程為未分化狀態(tài)的多能干細(xì)胞，具有與ESCs相同的增殖和分化潛能，并同時(shí)避免了倫理問(wèn)題，是最有潛力的干細(xì)胞。

Takayama等將1106個(gè)人類iPS-HLCs經(jīng)皮內(nèi)移植到急性和慢性肝衰竭模型小鼠體內(nèi)，觀察發(fā)現(xiàn)，移植小鼠的存活率和血清白蛋白水平顯著提高，并且提示人iPS-HLCs的治療作用主要由肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）的分泌來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

③間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）：研究發(fā)現(xiàn)MSCs能定向分化為HLCs，并對(duì)肝細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗纖維化、抗氧化應(yīng)激和抗凋亡等作用，是細(xì)胞替代法治療肝硬化最具有應(yīng)用價(jià)值的成體干細(xì)胞。

通過(guò)關(guān)鍵詞“間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化”在萬(wàn)方數(shù)據(jù)查找相關(guān)文獻(xiàn)，最終結(jié)果顯示458條。

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞移植替代治療肝硬化具有顯著優(yōu)勢(shì)。

案例一：李靜等對(duì)2017年11月前發(fā)表的MSC移植治療肝硬化的RCT進(jìn)行薈萃分析，共納入研究了394例肝硬化患者，最后得出結(jié)論，間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療可顯著改善失代償期肝硬化患者的肝功能，降低病死率。

案例二：2021年，王福生院士團(tuán)隊(duì)在《國(guó)際肝病學(xué)雜志》發(fā)表的研究結(jié)果（預(yù)印本）顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞顯著改善了失代償性肝硬化的肝功能及長(zhǎng)期生存率。在本次隨機(jī)對(duì)照研究，共有219例乙肝相關(guān)失代償期肝硬化患者參加，其中對(duì)照組111人，治療組108人。隨訪時(shí)間達(dá)到了75個(gè)月。治療組每間隔4周輸注臍帶干細(xì)胞，共3次。同時(shí)，兩組都接受常規(guī)治療，并接受隨訪。該研究證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞的長(zhǎng)期效果。

④造血干細(xì)胞（HSCs）：HSCs位于骨髓中，是血液系統(tǒng)中的成體干細(xì)胞，具有分化為血液和免疫系統(tǒng)所有細(xì)胞的能力。與其他類型干細(xì)胞相比，HSCs具有易于獲得、成本低、可來(lái)源于自體而無(wú)需使用免疫抑制劑等優(yōu)點(diǎn)。

近年來(lái)，基于HSCs移植治療肝硬化的研究取得了顯著成果。

Guo等回顧性分析了282例肝硬化患者接受自體HSCs移植治療的遠(yuǎn)期臨床療效，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的存活時(shí)間明顯高于對(duì)照組，移植后1、2、3、5年肝功能均有明顯改善。且兩組的肝癌總發(fā)生率無(wú)顯著性差異（21.1%vs20.4%）。

另外有多項(xiàng)臨床研究也表明，HSCs移植能有效地改善晚期肝硬化患者的肝功能、肝組織形態(tài)學(xué)以及提高患者的生命質(zhì)量。

展望

綜上所述，目前干細(xì)胞在肝硬化治療領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，基礎(chǔ)及臨床研究均取得了巨大進(jìn)展。

雖然干細(xì)胞移植治療肝硬化安全、有效，但未來(lái)仍需更大規(guī)模的臨床研究確定最佳的細(xì)胞來(lái)源、輸注途徑、劑量以及治療窗口等。

隨著技術(shù)和理論的逐步成熟，干細(xì)胞移植治療肝硬化將會(huì)更加安全、有效、便捷的展開(kāi)。