干細(xì)胞療法在治療15例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的臨床療效分析

發(fā)表時(shí)間：2022-06-10 17:26

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (RA) 是全球最常見的全身性自身免疫性疾病。它的特點(diǎn)是關(guān)節(jié)炎癥、滑膜增生以及進(jìn)行性關(guān)節(jié)損傷、軟骨和骨破壞，隨著時(shí)間的推移使殘疾惡化。RA的發(fā)作與不平衡的免疫穩(wěn)態(tài)有關(guān)，最重要的是，在T輔助細(xì)胞17 (Th17) 和Treg之間會(huì)導(dǎo)致自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞的激活，這些細(xì)胞會(huì)攻擊富含膠原蛋白的關(guān)節(jié)區(qū)域。與一般人群相比，RA患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也升高。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的傳統(tǒng)治療方式

目前，沒有治愈RA的方法。成功的治療通常從皮質(zhì)類固醇開始，皮質(zhì)類固醇在控制癥狀的同時(shí)關(guān)閉疾病過(guò)程，直到甲氨蝶呤等改善疾病的抗風(fēng)濕藥物 (DMARD) 開始生效。然而長(zhǎng)期使用這些藥物可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，包括感染、血液、肝和腎功能障礙以及骨髓抑制。

此外，長(zhǎng)期使用DMARD可能會(huì)使患者產(chǎn)生抗藥性，從而導(dǎo)致治療效果低下。類風(fēng)濕疾病的治愈不僅僅是緩解患者的疼痛，更重要的目標(biāo)是要調(diào)節(jié)自身免疫系統(tǒng)，從而預(yù)防關(guān)節(jié)的損傷和變形。達(dá)到這一目標(biāo)的最佳途徑就是干細(xì)胞療法。

干細(xì)胞移植治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制研究

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和促進(jìn)再生的能力有助于在許多臨床前炎癥研究中觀察到的治療效果。更具體地說(shuō)，在RA的臨床前模型中，MSC被認(rèn)為具有大效應(yīng)量的治療潛力。

在臨床試驗(yàn)中使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎始于十多年前，盡管研究中的組織來(lái)源存在差異，但據(jù)報(bào)道對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度顯著改善。

研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞減少促炎細(xì)胞因子如TNF-α和干擾素-γ (IFN-γ) 的產(chǎn)生，同時(shí)增加抗炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素10 (IL-10) 和IL-4的分泌，在組織再生中起主要作用。這些特征表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可能是治療RA的新興治療選擇。研究結(jié)果還表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)不同的機(jī)制改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，例如抑制Th17細(xì)胞、減少炎性細(xì)胞因子和上調(diào)Treg細(xì)胞（圖1）。

干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞來(lái)改善RA。間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)歸巢到關(guān)節(jié)腔并釋放各種細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的平衡，從而提高環(huán)境的抗炎活性。

臨床案例

目的：旨在評(píng)估干細(xì)胞療法治療15例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的安全性和有效性。

方法：15名年齡在18-65歲的符合條件的RA患者在接受單次靜脈注射2×108adMSCs后的第4、12、26和52周時(shí)被納入并隨訪。使用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR66/68評(píng)分）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腫脹和壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù) (S/TJC) 以及血清TNF-α、IL-6、CRP和ESR水平進(jìn)行檢查。安全性終點(diǎn)包括血液、肝和腎功能的測(cè)量。

結(jié)果

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀：腫脹和壓痛的關(guān)節(jié)評(píng)分（根據(jù)ACR66/68關(guān)節(jié)評(píng)估測(cè)量）在第52周的隨訪結(jié)束時(shí)與基線相比顯示出臨床顯著改善，中位數(shù)從12.0（IQR8.0-19.0）下降到1（IQR0.0）–3.0) 用于腫脹關(guān)節(jié)，從20.0 (IQR11.0–36.0) 到1.0 (IQR0.0–4.0) 用于觸痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)。功效數(shù)據(jù)分析顯示，關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)的改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.003和p=0.0008），對(duì)于腫脹和壓痛的關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)分別具有較大的效應(yīng)量（ES=0.83和ES=0.93）；圖2，表2)。

聯(lián)合計(jì)數(shù)。與基線相比，每次隨訪時(shí)腫脹的關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)均顯著減少。與基線相比，在所有后續(xù)周內(nèi)，壓痛關(guān)節(jié)評(píng)分均顯示出顯著下降。

表2基線和干預(yù)后第52周關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)和炎癥參數(shù)的中位數(shù)、四分位間距和療效測(cè)量

JC，聯(lián)合計(jì)數(shù)；TNF-α，腫瘤壞死因子-α；IL-6，白細(xì)胞介素-6；ESR，紅細(xì)胞沉降率CRP，C反應(yīng)蛋白；IQR，四分位距（25%—75%）

炎癥措施：與基線相比，炎癥標(biāo)志物、TNF-α、IL-6和ESR的水平保持不變。

安全性和耐受性：與基線相比，所有患者血液學(xué)指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)室檢查在任何隨訪中均無(wú)顯著變化（p>0.05）。與干預(yù)前的值相比，包括總蛋白、總球蛋白或白蛋白在內(nèi)的綜合代謝面板測(cè)量值也保持不變。然而，觀察到白蛋白與球蛋白的比率有輕微變化（p=0.047）。總體而言，與基線相比，在任何隨訪中，腎功能和肝功能基本保持不變，沒有任何顯著變化。

不良事件 (AE)：沒有發(fā)生急性或長(zhǎng)期嚴(yán)重不良事件（AE）。

結(jié)論

目前的研究表明，干細(xì)胞療法在治療改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)癥狀方面既安全又高效。鑒于關(guān)節(jié)功能的強(qiáng)大安全性和臨床上顯著的療效結(jié)果，該試驗(yàn)的結(jié)果應(yīng)通過(guò)更大的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)，以更好地證實(shí)干細(xì)胞療法在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的治療益處。

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